Geriausias kūno riebalų termogeninis nudegimas v10


Transkriptomika Anotacija Histono acetilinimas priklauso nuo nukleo-citoplazminio acetilo-CoA gausos.

Čia pateikiame naują geriausias kūno riebalų termogeninis nudegimas v10 acetil-CoA gamybos būdą ruduose adipocituose. N-acetilazatas NAA yra labai gausus smegenų metabolitas, katabolizuojamas aspartacilazės, gaunantis aspartatą ir acetatą.

geriausias kūno riebalų termogeninis nudegimas v10 kaip pašalinti riebalų perteklių iš troškintuvo

Pastarasis gali būti toliau naudojamas acetil-CoA gamybai. Prieš atliekant šį darbą, NAA buvimas adipocituose nebuvo aprašytas. Čia parodome, kad NAA kaupimasis sumažina rudojo adipocitų fenotipą. Mes padidinome intracelulinę NAA koncentraciją ruduose adipocituose, papildant ar papildant aspartacacazazę ir matuojant sumažintą lipolizę, termogeninį geno ekspresiją ir deguonies suvartojimą. Gydymo intraląsteliniuose NAA lygiuose geriausias kūno riebalų termogeninis nudegimas v10 metodų deriniai parodė papildomą poveikį lipolizei ir genų represijoms, beveik panaikindami Ucp1, Cidea, Prdm16 ir Ppara ekspresiją.

Aspartoacilazės nulaužimo ląstelių transkriptinės analizės rodo acetil-CoA ir lipidų metabolizmo trūkumus. Atitinkamai sumažėjo citoplazminių acetil-CoA lygių ir pasaulinio histono H3 acetilinimo lygis.

Kartu pateikiame naują citoplazminio acetil-CoA gamybos būdą ruduose adipocituose. Tokiu būdu mes mechaniniu būdu NAA kelią sujungiame su geno ekspresijos epigenominiu reguliavimu, moduliuojant rudųjų adipocitų fenotipą.

Įvadas Priešingai nei baltieji adipocitai, kuriuose energija yra laikoma trigliceridais vienoje vietinėje lipidų lašelėje, rudi adipocitai turi daugelio lokalių lipidų lašelius, yra turtingi mitochondrijomis ir išsivystė, kad išsklaidytų energiją kaip šilumą endoterminiuose, placentiniuose gyvūnuose 1, 2, 3. Mechaniniu požiūriu energijos išsklaidymas pasiekiamas žymiausiu molekuliniu žymeniu, atjungiančiu baltymą-1 Ucp1 4.

Ucp1, esantis vidinėje mitochondrijos membranoje, mažina elektronų transportavimo grandinės sukurtą protonų gradientą, atjungdamas ląstelių kvėpavimą nuo ATP sintezės.

Klasikiniai termogeninio, energiją išsklaidančio GPGB aktyvatoriai yra šalti, katecholaminai ir skydliaukės hormonai, kurie visi turi rimtų klinikinės praktikos ir arba sunkių šalutinių reiškinių apribojimų Todėl nuolat ieškoma alternatyvių junginių ir strategijų, kurios efektyviai ir konkrečiai suaktyvintų GPGB.

N-acetilazatas NAA yra antrasis gausiausias metabolitas smegenyse, kurio koncentracija yra ~ 10 mM Tuomet NAA transportuojama į oligodendrocitus, kur ji fermentiškai skaldoma aspartoacilaze Aspakad gautų aspartatą ir acetatą Vėliau acetatas yra įtrauktas į acetil-CoA 14, kuris yra bendras energijos metabolitas ir antrasis pasiuntinys 15, ir geriausias kūno riebalų termogeninis nudegimas v10 kaip lipidų sintezės lazanija svorio metimui mielinacijos smegenyse 14 pirmtakas.

Nesugadinto NAA kelio svarba yra akivaizdi, nes žalingos mutacijos žmogaus ASPA genuose sukelia Canavan liga, mirtina neurologinė liga, kurią sukelia mielinizacijos defektas centrinėje nervų sistemoje 16, Tai rodo, RC svorio NAA kiekis smegenyse yra griežtai reguliuojamas ir smegenų NAA poveikio vystymosi ir elgesio žmonėms ir pelėms pusiausvyros sutrikimas 12, 18, 19, 20, Pacientai, sergantys Canavan liga, smarkiai padidina smegenų NAA lygį ir pasižymi pernelyg didele šlapimo nelaikytuvu.

Be Canavan ligos, vis labiau įrodoma, kad NAA vaidmuo periferiniuose audiniuose ir medžiagų apykaitos sutrikimuose yra esminis 22, 23, Be to, Nat8l ekspresija yra žymiai sumažėjusi insulino atsparių nutukusių žmonių poodinių riebalų, palyginti su insulinu jautriais nutukusiais žmonėmis Priešingai, šlapimo NAA koncentracija didėja senėjimo metu diabetinėms Zucker žiurkėms ir padidėja pacientams, sergantiems diabetu, kurių kūno masės indeksas yra nuo 25 iki 40 Pažymėtina, kad NAA taip pat galima įsigyti iš išorinių šaltinių, nes jie yra įvairiuose maisto produktuose Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad su maistu papildytas NAA yra biologiškai prieinamas 30, tačiau nei sisteminis toksiškumas, nei nepageidaujamas poveikis CNS 30, 31 nesukelia nei NAA, nei peržengia kraujo smegenų barjerą 30, Kartu šie duomenys rodo, kad NAA taip pat yra svarbus fiziologinis vaidmuo periferiniuose audiniuose.

Mūsų ankstesni duomenys parodė, kad konjuguota Nat8l pernelyg didėjanti rudos spalvos adipocitų iBAC ekspresija padidina lipidų apykaitą, rudą žymeklio geno ekspresiją, mitochondrijų biogenezę ir galiausiai mitochondriją. Šie duomenys paskatino hipotezę, kad padidėjęs srautas per NAA kelią suteikia citoplazminio acetil-CoA.

Šiame tyrime daugiausia dėmesio skyrėme pasekmėms pasroviui nuo Nat8l.

svorio metimo banglentininkų rojus visavertis svorio metimas

Mes padidinome intraląstelinius NAA kiekius ruduose adipocituose arba eksogeniniu NAA gydymu, arba geriausias kūno riebalų termogeninis nudegimas v10 Aspa sumažėjimu, o tai veda prie sumažėjusio FFA išsiskyrimo ir rudojo žymeklio geno ekspresijos.

Mechanistiškai matome, kad stebimas transkripcijos represijas, atsirandančias dėl padidėjusių NAA lygių po Aspa-knock-down, lydi sumažėjęs citoplazminis acetil-CoA kiekis ir histono lizino acetilinimas. Apibendrinant, mūsų darbas sujungia NAA kelią su rudos adipocitų transkripto ir jo fenotipo reguliavimu.

Mes spėliojame, kad tai gali būti dėl padidėjusio srauto per NAA kelią. Čia išbandėme eksogeninio NAA gydymo poveikį. Po to mes apdorojome diferencijuotas iBAC su didėjančiomis NAA koncentracijomis 0, 1, 5, 10 mM ir įvertinome poveikį rudos adipocitų žymeniui ir pagrindiniam termogeniniam genų ekspresijai brandžiose iBAC.

Kadangi lipidų lašeliais gautos FFA yra Ppara 33 ligandai ir Ucp1 34 aktyvatoriai, lipolizė yra gyvybiškai svarbi rudos adipocitų funkcijai Ir glicerolio išsiskyrimas 1 pav. Į terpę. Svarbus rudos adipocitų veiklos rodiklis yra ląstelių kvėpavimo laipsnis.

Kartu sumažėjęs termogeninis genų ekspresija, lipolizė ir deguonies suvartojimas teigia, kad rudojo fenotipo sumažėjimas iBAC, kurį sąlygoja NAA papildymas. Pilno dydžio vaizdas Aspa labai išreiškiama rudais adipocitais, o Aspa slopinimas sukelia NAA kaupimąsi ir sumažina rudą adipocitų fenotipą Aspa yra apibūdinamas kaip vienintelis NAA skilimo fermentas, labai išreikštas oligodendrocituose Mes parodome, kad Aspa yra išreikšta rudais ir baltais riebaliniais audiniais, o kepenyse - lyginant su visais smegenų lizatais 2a pav.

Be to, Geriausias kūno riebalų termogeninis nudegimas v10 mRNR lygiai yra indukuojami šaltojo poveikio pelių rudos riebalinio audinio 2b pav.

Ir stipriai didėja pirminių rudų adipocitų diferenciacijos metu 2c pav. Ir iBAC 2 pav. Aspa baltymas yra visiškai diferencijuotų iBAC ir rudojo riebalinio audinio citoplazmoje, esančioje pelėse 2e pav. Kartu su reikšmingu Aspa aktyvumo sumažėjimu išjungtose ląstelėse 3b pav.

petite moterų riebalų nuostoliai svorio netekimas Korar patarimai

Kaip rodo panašus trigliceridų kaupimasis 3d pav. Papildoma elektroninių mikroskopų analizė parodė, kad mažesnės lipidų lašeliai Aspa nuleistose ląstelėse 3f pav. Beta-aktinas tarnauja kaip citoplazminis kontrolinis baltymas. Nediferencijuoti iBAC buvo inkubuojami su supernatantu, turinčiu lentiviro Aspa shRNA siAspa arba netikslinio valdymo ntcpo to sekė antibiotikų parinkimas.

Vėliau stabiliai nutildytos ląstelės buvo diferencijuojamos septynias dienas ir nuimtos. Skalės juosta yra 1 μm. NAA kelio narių, pvz. Tas pats modelis buvo pastebėtas Atgl 4b pav. Svarbiausia, kad po individualaus gydymo Ucp1 baltymų gausa labai sumažėja ir abiejų derinys beveik panaikinamas 4f pav.

Kontroliuoti buvo normalios diferencijuotos ląstelės. Beta-aktinas tarnauja kaip pakrovimo kontrolė. Atliekant DAVID funkcinį klasterizavimą ant Aspa knock-down reguliuojamų genų rinkinio, išaugo tik ekstraląstelinė matricos geno ontologija GOžymiai praturtinta papildoma lentelė 1. Atliekant tą pačią analizę, atliktą dėl Aspa knock-down reguliuojamų genų, reikšmingai padidėjo su lipidų metabolizmu susijusių ir mitochondrijomis susijusių GO terminų 5a pav.

Įdomu tai, kad aukščiausią reitingą šioje analizėje sudaro acetil-CoA metabolizmo procesas GO:5a pav. Svarbiausia, kad mes taip pat matome reikšmingą citoplazminio acetil-CoA koncentracijos sumažėjimą 5c pav.

Aspa-nuleisti ląstelėse, lyginant su kontroliniais. Acetilo dalis, gauta iš acetil-CoA, yra vienintelis substratas histono acetiltransferazėms 15, kurios, kaip žinoma, aktyvina transkripciją atidarydami chromatiną Taigi, pastebėtas suvaržymas dėl citoplazminio acetil-CoA prieinamumo Aspa nuleistose ląstelėse 5a, c pav.

84 kg svorio metimas numesti svorio neprarandant kreivių

Gali būti atsakingas už transkripcijos represijas, keičiant histono acetilinimo modelius. Šiam wolfiecindy svorio netekimas pagrįsti atlikome histoninių preparatų, gautų iš Aspa jungimo ir kontrolės ląstelių, Western blot analizę. Mes išmatavome žymiai sumažėjusią histono H3 acetilinimą Aspa nuleistose ląstelėse 5d pav.

Nustatyta, kad specifinių histonų lizino liekanų acetilinimas veikia netoliese esančių lokusų transkripcijos reguliavimą, kai lizinas-9 ir lizinas acetilinimas yra geriausiai aprašyti žymenys transkripcijos aktyvacijai Naudojome antikūnus prieš tris histono modifikacijas, kurios, kaip žinoma, žymi transkripcijos aktyvius lokus H3K9ac, H3K27ac, H3K4me1.

Jau nuo iųjų ANIMAL PAK padeda pripažintiems pasaulioo kultūristams,kultūristams, bėgikams, krepšininkams ir kitiems sportininkams siekti dar geresnių rezultatų — aprūpina jų organizmą pagrindinėmis maistinėmis medžiagomis.

Ucp1, Ppara, Cidea ir Atgl didinančiojo stiprintuvo arba promotoriaus regionuose mes matome stiprų sodrinimo sumažėjimą visuose H3K27ac regionuose ir daugelyje H3K9ac regionų 5f pav. Aspa nuleidimo ląstelėse. Tai sutampa su sumažintais geno ekspresijos lygiais, parodytais Fig.

Kita vertus, nepakito nereguliuojamos kontrolės lokuso Ins praturtėjimas. Be to, viena H3K4 metilinimo būsena lieka nepakitusi 5 pav. H3K4me1 yra transkripcijos aktyvinimo 39 ženklas, kuris, kaip tikimasi, nepriklausys nuo acetilo fragmentų prieinamumo. Taigi, mes pateikiame tvirtus įrodymus, kad NAA katabolizmas ir transkripcijos reguliavimas yra prijungti, modifikavus rudos adipocitų histoninių žymenų aktyvinimo acetilinimą.

Uploaded by

Skaičius rodo susietų genų skaičių ir Benjamini-Hochbergo korekcija buvo panaudota p-vertės koregavimui keliems bandymams. Ucp1 ir Cidea yra vienas stipriausių represuotų genų. Bendras histono H3 antikūnas yra pakrovimo kontrolė. Histono acetilinimas buvo vertinamas pagal H3K27 ir H3K9, naudojant specifinius antikūnus, skirtus imunosekipcijai. Insulinas Ins veikia kaip nereglamentuojamas kontrolės regionas.

kaip sveikai ir numesti svorio numesti svorio per mėnesį

Acetilinimo nepriklausomas aktyvuojantis histono ženklas H3K4me1 žymiai nekeičiamas. Pilno dydžio vaizdas Geriausias kūno riebalų termogeninis nudegimas v10 Šiame tyrime pateikiame įrodymus, kad metabolito N-acetilazatato NAA vaidmuo rudame adipocitų biologijoje yra svarbus ir pateikiamas naujas būdas citoplazminio acetil-CoA gamybai.

NAA kelias yra gerai apibūdintas smegenyse 40, bet tik retai aprašytas periferiniuose audiniuose 22, 23, 24, Čia matome tvirtą Aspa ekspresiją brandžiose rudose adipocituose ir pelių rudajame riebaliniame audinyje. Taigi, visas kelias 6 pav. Tai nenuostabu, atsižvelgiant į tai, kad smegenyse NAA kelias yra atskiriamas tarp dviejų ląstelių tipų.

geriausias lageris svorio metimui paprasti būdai numesti svorio imantis

Čia buvo pranešta apie Aspa kaip nukleoplasminį baltymą 41, o ruduose adipocituose kultivuotuose ir in vivo randama specifinė citoplazminė lokalizacija. NAA kelio veikimo modelis, veikiantis genų transkripciją per acetil-CoA baseino ir histono acetilinimo moduliavimą ruduose adipocituose žr.

Pilno dydžio vaizdas Labai nustebinantis rezultatas yra vyraujanti transkripcijos represija dėl Aspa. Mechaniniu požiūriu, mes įsivaizduojame tokį scenarijų, kuris galėtų paaiškinti šią transkripcinę represiją 6 pav. Acetil-CoA yra vienintelis donoras histonui ir baltymų acetilinimui lizino acetiltransferazėmis Todėl sumažėjusios citoplazminės acetil-CoA koncentracijos tikėtina, kad sumažės histono acetilinimas, kurį mes matavome histono H3 ir lokusui specifinių lizino liekanų H3K9 ir H3K Pastarieji histono modifikacijos yra žinomos kaip reguliuojančios transkripcijos aktyvaciją 38, H3 ir H3K9 acetilinimas taip pat buvo susijęs su Canavan liga atitinkamai pelės smegenų baltojoje 45 ir žiurkių oligodendrocituose Mūsų rezultatai taip pat yra panašūs į Wellen ir kolegų 47, kurie parodė, kad sumažėjusi acetil-CoA gaminančio fermento ATP-citrato liazės Acly ekspresija sukelia histono acetilinimo sutrikimą keliose žinduolių ląstelių sistemose.

Be to, Wellen ir kt.

  1. Tikrai stengiasi numesti svorio
  2. Perteklinis riebalų nuostolis
  3. Tikros svorio metimo istorijos

Šis acetil-CoA tiekimo baltymų acetilinimui būdas taip pat buvo aptartas dėl NAA gauto acetato smegenyse, kur nustatyta, kad Aspa ir Acss2 kolokalizuoja Neseniai atliktame tyrime buvo nustatyta, kad Hip-2a acetilinimui reikalingas Acss2 gautas acetatas, skirtas hipoksijos sukeltai eritropoezei Panašiai ir rudi adipocitai daugelio baltymų acetilinimo būsenos gali priklausyti nuo Aspa aktyvumo ir dėl srauto per NAA kelią apskritai 40, Taigi mūsų duomenys patvirtina mūsų modelį 6 pav.

Vis dėlto pastebime, kad be Aspa nuleidimo, papildymas eksogeninėmis NAA sąlygoja panašų rudos žymeklio ir NAA kelio genų ekspresijos sumažėjimą. Bendras šių eksperimentinių parametrų vardiklis yra intracelulinių NAA lygių padidėjimas.

Todėl alternatyvus paaiškinimas galėtų būti tas, kad NAA tiesiogiai veikia histono deacetilazių aktyvumą, dėl kurio sumažėja histono acetilinimas ir sumažėja geno ekspresija. Palyginti su ankstesniu tyrimu 25, kuriame Nat8l viršijimas sukelia padidėjusį rudą fenotipą, stebina, kad gydymas eksogeniniu NAA sukelia priešingą rezultatą.

Tačiau, nors Nat8l viršijimas padidina Aspa ekspresiją 25 ir aktyvumą mūsų nepublikuotus duomenisNAA gydymas sumažina Aspa ekspresiją. Šie duomenys pagrįsti pagrindiniu Aspa, kaip NAA srauto vožtuvu, vaidmeniu, siekiant galutinai nustatyti rudųjų adipocitų fenotipą. Mes nenustatėme jokių žinomų smegenų NAA transporterių 12 raiškių ruduose adipocituose, bet matome masinį intraceliozės NAA koncentracijos padidėjimą, kai NAA yra papildyta 10 mM koncentracija, atitinkančia fiziologinę koncentraciją, išmatuotą smegenyse

Возвращение в Эрли заняло почти трое суток - отчасти из-за того, что сам Элвин по ряду причин не очень-то торопился. Исследование Лиса отошло на второй план, уступив место более важному и интересному занятию: он постепенно налаживал контакт со странным, затуманенным разумом, который теперь сделался его Элвин подозревал, что робот пытается использовать его в собственных целях; впрочем, в высоком смысле это было бы даже справедливо. Правда, он не мог быть уверен в намерениях робота, поскольку тот упорно отказывался вступать в беседу.